¿Por qué se contrae el timo? ¿No es importante para la maduración de las células T? ¿Cómo se verá afectado el sistema inmunológico por la contracción?

Answer 1

En los seres humanos, la involución tímica (encogimiento) comienza después de la pubertad y para cuando tenemos 50 años, prácticamente todas las células epiteliales y los timocitos se han reemplazado con grasa. Si desea especular, se podría suponer que esto sucede porque realmente no estamos programados para vivir mucho más allá de la edad reproductiva (al menos para asegurar la supervivencia de la especie), todo lo que es un bono es algo pasado.

Y sí, generalmente se piensa que la involución tímica desempeña un papel en la reducción de nuestra capacidad para desarrollar respuestas inmunitarias a medida que envejecemos. Sin embargo, tenga en cuenta que la pérdida de la función tímica reduce la salida de las células T solo ingenuas. Todavía tenemos muchos y muchos linfocitos T de memoria en nuestros cuerpos y estos pueden sobrevivir por mucho tiempo. De hecho, la reducción en el conjunto total de células T reactivas al antígeno y la pérdida de clones que expresan TCR específicos e importantes probablemente causen la mayoría de los problemas inmunitarios relacionados con la edad.

Answer 2

Sí, las células T maduran / se desarrollan en el timo y sí, el timo se encoge con la edad a través de un proceso llamado Involución . Ocurriendo en muchos vertebrados, la involución tímica es un proceso antiguo y evolutivamente conservado (1). Examinemos el timo paso a paso. ¿Cómo se encoge? ¿Por qué es importante? ¿Podrían los modelos de ratón ser intrascendentes para entender la función del timo humano? Finalmente, ¿por qué se encoge con la edad?

Antes de continuar, definamos algunos términos inmunológicos pertinentes para esta discusión.
Periférico : los inmunólogos definen el timo como el sitio de desarrollo / maduración de las células T. En todas partes encontramos células T, llamamos a la periferia, y naturalmente, a esas células T las llamamos células T periféricas, en oposición a ellas.
Línea germinal : el identificador clave de las células T es su receptor de células T (TCR). Las células T inmaduras comienzan con un TCR que llamamos línea germinal TCR. Durante el desarrollo / maduración de las células T, este TCR experimenta una reorganización a través de la recombinación genética para convertirse en algo completamente diferente de aquella con la que comenzó la célula T inmadura.
Senescencia : detención permanente del ciclo celular. Hayflick lo identificó originalmente en fibroblastos humanos (2). Las células senescentes ya no se dividen / pueden dividirse. El mismo concepto aplicado a las células inmunes se llama inmunosenescencia (3).
Repertorio : por lo general, se refiere al espectro de TCR únicos (y BCR; receptor de células B) en un individuo. El repertorio ingenuo se refiere al espectro de las nuevas células T y B (ingenuas) y sus receptores.

¿Cómo se contrae el timo con la edad?
El consenso actual dice que el timo se reduce en un programa dependiente de la edad. Aunque el proceso comienza durante la pubertad o incluso antes, en la mediana edad los adipocitos (células grasas) se infiltran y se hacen cargo. En resumen, con la edad, el timo cambia de un órgano linfoide primario a un tejido graso (4).

C, corteza; M, médula
A partir del 5 (la figura se basa en datos originales del 6)

¿Por qué es importante el timo?
A medida que el timo se encoge con la edad, salen menos células T ingenuas (nuevas). La característica única de las células T y B que las hace responder a miles de millones de antígenos es clave para comprender las ramificaciones de esta disminución. Las células somáticas, es decir, no germinales (óvulos y espermatozoides), generalmente no experimentan recombinación genética. Únicamente entre las células somáticas, las células T y B experimentan recombinación genética durante su desarrollo. Esto sucede en el timo para las células T y en la médula ósea para las células B. Como resultado de esta recombinación, las células T maduras que salen del timo portan TCR reorganizadas, cada una específica para un antígeno (péptido) * de un vasto universo de antígenos. ¿Una imagen vale mas que mil palabras? Con las células T, los números revelan su alcance impresionante. Los seres humanos tenemos aproximadamente 3X1011 células T en circulación, capaces de reconocer aproximadamente mil millones de antígenos únicos, y nuestro timo necesita generar aproximadamente 3X109 células T diariamente para reponer esta reserva circulante (7).

Saliendo del timo, las células T circulan en nuestro cuerpo, las que se activan por su antígeno específico (péptido) se expanden y se convierten en células T de memoria, mientras que las que no lo hacen, mueren. Recordemos que existe un universo de antígenos y no sabemos de antemano a cuáles tendrían que responder nuestras células T. Con la edad, con menos células T nuevas saliendo de nuestro timo, la variedad de antígenos reconocidos por nuestras células T circulantes se reduce y nos volvemos menos capaces de eliminar nuevas infecciones. Cuando se extrae el timo (timectomía) dentro de unas pocas semanas después del nacimiento, las células T circulantes de incluso los de 22 años se parecen a las de los de 75 años (8, 9), lo que sugiere que el timo de vida temprana es clave para la función de las células T sanas a largo plazo.

El humano no es solo un ratón demasiado grande.
Los modelos de ratón sugieren que la involución del timo debilita la función de las células T. ¿Lo mismo vale para los humanos? Los datos recientes sugieren que no. ¡Uf! Más bien, esta diferencia ratón-humano es una diferencia de tipo , no de grado.

1. Las células T ingenuas humanas se renuevan a partir del conjunto de células T periféricas existentes (10).
2. Un modelo matemático (in silico) (11) también sugiere que nuestras células T periféricas se auto renueven.
3. Nuestro timo comienza a reducirse y reduce la producción de células T ya en nuestros 20 años, pero nuestro repertorio de células T CD4 ingenuas en circulación permanece más o menos estable durante décadas, colapsando abruptamente solo en nuestros 80 (12, 13). Las razones de este colapso abrupto de la edad avanzada aún se desconocen.

¿Una advertencia importante sobre los estudios en humanos sobre la función de las células T? La mayoría de nuestros datos son de células sanguíneas circulantes. ¿Problema? Sí, por dos razones.

1. Las células T que circulan en nuestra sangre solo representan aproximadamente el 2% de nuestro total de células T (14)
2. Como Jurgen Westermann , un inmunólogo alemán, ha argumentado durante años, las células inmunes no dejan tejidos como la médula ósea, el bazo y los ganglios linfáticos al azar para circular en nuestra sangre. Lo hacen en respuesta a señales específicas y para realizar funciones específicas.

Sin embargo, extrapolamos de manera libre, extraordinaria y estúpida la función de las células T circulantes a la función de las células T de todo el cuerpo .

Cuando se trata del envejecimiento y la función inmune, nos quedamos con la contradicción inherente de la coexistencia menos activa ( inmunosenescencia ) con la hiperactiva ( autoinmunidad ) (15). ¿Cómo es eso?

1. Con la edad, nuestra función inmunológica se vuelve senescente (inmunosenescencia) y menos efectiva (15). La vejez se asocia con una respuesta deficiente a las vacunas (16, 17) y con infecciones virales crónicas (18), y con rechazos de trasplantes agudos mucho más bajos (19, 20).
2. Al mismo tiempo, cuanto más viejos somos, más propensos somos a las enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (21). Las enfermedades autoinmunes representan una función inmune hiperactiva , no menos activa.

¿Cómo lidiar con esta contradicción? Vamos a examinar las posibles razones.

1. ¿Quizás las personas mayores con autoinmunidad tienen una fisiología disfuncional, y las células T específicas para las proteínas autoinmunes se expanden a expensas de las células T específicas de la vacuna? Por ejemplo, las células T autoinmunes de edad avanzada tienen cambios en la vía de señalización que las hacen más sensibles, no menos, (15).
2. Tal vez los ancianos tienen un número similar de células T específicas de la vacuna, solo que son disfuncionales o no responden, habiendo sufrido cambios bioquímicos específicos. Por lo tanto, aunque la senescencia inmune y la autoinmunidad parecen ser contradictorias en la superficie, tienen similitudes clave en procesos específicos como el daño crónico del ADN como la erosión de los telómeros (15), aunque todavía no tenemos datos definitivos de que este sea responsable del envejecimiento de las células T efectos (22).
3. Las personas mayores con poca respuesta a las vacunas podrían tener infecciones virales persistentes (23) como Varicella-zoster, sarampión, VIH-1, CMV (citomegalovirus), virus que, por alguna razón, no se eliminan pero persisten / residen dentro de las células, como el epitelio. , neuronas, células inmunitarias, sentados allí en silencio (latentes), saltando de vez en cuando para reactivar las células T específicas del virus. Con el tiempo, tales células T específicas de virus se expandirían a expensas de otras células T, particularmente ingenuas. Después de todo, nuestro cuerpo ofrece un espacio finito. Las células T que se estimulan se pegan, las que no lo hacen, mueren.
4. En algunas personas de edad avanzada, el intestino se vuelve permeable, dejando que entren más microbios y productos microbianos, que estimulan crónicamente sus células T, un proceso que se llama Evlamamaging (24, 25).

Finalmente llegamos a la pregunta más importante.
¿Por qué el timo se encoge con la edad?
Nuestra producción de células T tímicas es más alta inmediatamente después del nacimiento y luego disminuye constantemente, con poca producción después de los 20 años de edad. 20! Eso no es viejo o anciano por cualquier tramo de la imaginación. Si bien un estudio intrigante de 1999 mostró que el timo humano adulto tenía una timopoyesis (desarrollo de células T) similar a la de los fetos (26), tenía dos problemas principales. Uno, pocos donantes (parece que no más de 4 donantes adultos). Dos, edad no especificada, excepto para decir mayores de 23 años. Por lo tanto, la pubertad desencadena la involución tímica y un estudio mostró que comienza incluso antes (27). ¿Cuál es el vínculo con la pubertad? ¿Las hormonas esteroideas sexuales inician la involución tímica? Eso es debatible (28). Sin embargo matan los timocitos (29). Así, con la pubertad, hay una fuerte disminución en el tejido del timo. Después de esta repentina reducción brusca, la involución continúa a un ritmo constante, con una pérdida de alrededor del 3% por año hasta la mediana edad, y una pérdida de alrededor del 1% por año (30, 31).

Con la edad, ¿por qué el timo cambia de tejido linfoide a grasa? Para evitar el peligro de confundir el efecto con la causa, reconozcamos que el timo comienza a contraerse (involutar) mucho antes de que se acumule grasa (32). Sin embargo, los timos envejecidos sí tienen depósitos de grasa, y estos adipocitos pueden secretar citoquinas que alteran / deterioran la función del timo. Por lo tanto, si bien la deposición de grasa no puede iniciar la involución tímica, puede ayudar a colocarla en piedra, o más bien grasa.

Dejando de lado la deposición de grasa, dos tipos de cambios asociados con la edad pueden desencadenar y / o mantener la involución tímica.

1. Disminuye la producción de médula ósea . Es la fuente de células madre hematopoyéticas (HSC). Esto incluye células progenitoras de células T que, en respuesta a señales todavía desconocidas, ingresan a la circulación sanguínea y desde allí el timo, e interactúan con las células epiteliales del timo para madurar en un programa de desarrollo estrictamente definido. Con la edad, la producción de HSC en la médula ósea, incluidas las células progenitoras de células T, disminuye (33).
2. El tejido del timo (estroma) se vuelve fibrótico . Las células epiteliales tímicas especializadas proporcionan las señales necesarias para la timopoyesis (proceso de maduración celular) y, con la edad, son reemplazadas por fibroblastos (fibrosis; 34). El aumento de la fibrosis en muchos órganos, como el corazón, el riñón y el hígado, está asociado con el envejecimiento y puede ser una característica común del envejecimiento.

Donald B. Palmer y sus colegas del Royal Veterinary College de la University of London en el Reino Unido (35, 36) proponen una idea intrigante sobre la involución tímica, separándola en un proceso de dos etapas. El primero, en la pubertad, se denomina “involución tímica dependiente del crecimiento”, que ocurre durante un período de crecimiento y desarrollo fisiológico. El segundo, lo llaman “involución tímica dependiente de la edad”, que ocurre junto con otros cambios en el cuerpo relacionados con la edad.

Por lo tanto, durante la pubertad, nos sometemos a una “involución tímica dependiente del crecimiento”, mientras que la tasa y el grado de “involución tímica dependiente de la edad” probablemente esté influenciada por nuestra genética y opciones de estilo de vida. Por ejemplo, muchos estudios sugieren que la actividad física moderada apoya y mantiene la función inmunológica en los ancianos (37, 38, 39). ¿Cómo podría el ejercicio hacer esto? Después de todo, no revierte la involución tímica per se, por lo que no aumentaría la salida de nuevas células T. ¿Tal vez el ejercicio equilibra correctamente el entorno en el que operan las células T, tal vez conduce a linfáticos más saludables que ayudan a las células T a circular de manera adecuada y eficiente, tal vez mejor equilibra el sistema neuroendocrino, ayudando a disipar o retrasar los factores involutivos tímicos como la infiltración de adipocitos? Preguntas abiertas aún.

Independientemente de la involución del timo y la reducción concomitante en la producción de nuevas células T, tenemos entre nosotros a los ancianos envejecidos, a saber, los centenarios. ¿Qué tiene de diferente su timo y sus células T? Los datos son limitados, no extensos.

1. Los estudios suecos a largo plazo (40, 41) encontraron que los centenarios no tenían un perfil de riesgo inmune (IRP). ¿Qué es el IRP? Relación de células CD4 a CD8 en circulación invertida. La proporción alta de células T CD4 a CD8 se considera normal en los jóvenes. Sin embargo, un conjunto de datos más reciente de 151 sanos> 65 años encontró otros dos parámetros correlacionados con la mortalidad (42). Uno fue los niveles más altos de una proteína derivada del hígado, proteína C reactiva (PCR), indicativa de inflamación sistémica. El otro fue el resultado del timo inferior, medido utilizando una técnica más nueva denominada círculos de escisión del receptor de células T de la señal de unión (TCR) (sjTREC). Esto sugiere que la producción de timo activo puede seguir siendo relevante incluso en la vejez tardía.
2. Otro estudio centenario encontró diferencias genotípicas en una citocina particular, IL-10 (43). Nosotros, los inmunólogos, pensamos que la IL-10 amortigua la inmunidad exuberante.

Propuesto originalmente en la década de 1970 por el aclamado inmunólogo francés, Jean-Francois Bach , la idea más convincente hasta la fecha sobre el timo es una idea olvidada, que es un órgano endocrino . Desafortunadamente, al mismo tiempo descubrimos que también era el sitio del desarrollo de las células T, y desde entonces su función de timopoyesis se convirtió en el foco de investigación a expensas de su función endocrina (44). Por ejemplo, como una glándula endocrina, el timo secreta timulina. Descubierto y caracterizado por Bach, es un metalopéptido que, entre otras cosas, media la comunicación timo-pituitaria (44). El timo, como glándula endocrina, arroja muchas más preguntas abiertas sobre su función. Ritmos circadianos, cambios estacionales, diferencias sexuales en la autoinmunidad. Un estudio interdisciplinario cuidadoso, extenso e imaginativo de los centenarios entre nosotros ayudará a resolver el misterio de la función del timo en el envejecimiento saludable.

Bibliografía

1. Shanley, Daryl P., y col. “Una perspectiva evolutiva sobre los mecanismos de inmunosenescencia”. Tendencias en inmunología 30.7 (2009): 374-381.
2. Página en google.com =
3. Página en nih.gov
4. Página en nih.gov
5. Página en nih.gov
6. La expresión del ARNm en el timo humano aumenta con la edad y se asocia con atrofia del timo del factor inhibidor de la leucemia, la oncostatina M, la IL-6 y el factor de células madre.
7. Goronzy, Jörg J. y Cornelia M. Weyand. “Desarrollo de células T y diversidad de receptores durante el envejecimiento”. Opinión actual en inmunología 17.5 (2005): 468-475.
8. Página en nih.gov
9. Página en nih.gov
10. Página en sciencedirect.com)
11. Johnson, PL, Yates, AJ, Goronzy, JJ y Antia, R. (2012). La selección periférica en lugar de la involución tímica explica la contracción repentina en la diversidad de células T CD4 ingenuas con la edad. Proc.Natl.Acad. Sci.USA 109, 21432-21437. doi: 10.1073 / pnas.1209283110.
12. Página en jimmunol.org
13. Czesnikiewicz-Guzik, M., Lee, WW, Cui, D., Hiruma, Y., Lamar, DL, Yang, ZZ, et al. (2008) .La susceptibilidad específica de los subconjuntos de células T al envejecimiento. Clinica Immunol. 127, 107–118. doi: 10.1016 / j.clim.2007.12.002
14. Di Rosa, Francesca y Reinhard Pabst. “La médula ósea: un nido para las células T de memoria migratoria”. Tendencias en inmunología 26.7 (2005): 360-366.
15. The Janus Head of T Cell Aging – Autoinmunidad e inmunodeficiencia
16. Página en jimmunol.org
17. Página en oxfordjournals.org
18. Infección grave por citomegalovirus en pacientes aparentemente inmunocompetentes: una revisión sistemática
19. Bradley, Benjamin A. “El rechazo y la edad del destinatario”. Inmunología de trasplante 10.2 (2002): 125-132.
20. Trzonkowski, Piotr, et al. “La inmunosenescencia aumenta la tasa de aceptación de los alotrasplantes de riñón en receptores de edad avanzada a través del agotamiento de las células T CD4 ⁺ “. Mecanismos de envejecimiento y desarrollo 131.2 (2010): 96-104.
21. Página en nih.gov
22. Página en nih.gov
23. El envejecimiento de las células T humanas y el impacto de las infecciones virales persistentes
24. Franceschi, Claudio, et al. “Inflamación: una perspectiva evolutiva de la inmunosenescencia”. Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York 908.1 (2000): 244-254.
25. Página en http://www.ideal-ageing.eu )
26. Página en cell.com
27. Steinmann, GG, B. Klaus y H ‐ K. MÜLLER-HERMELINK. “La involución del envejecimiento del epitelio del timo humano es independiente de la pubertad”. Revista escandinava de inmunología 22.5 (1985): 563-575.
28. Montecino-Rodriquez, Encarnación, Hyeyoung Min, y Kenneth Dorshkind. “Reevaluación de los modelos actuales de involución tímica”. Seminarios en inmunología . Vol. 17. No. 5. Prensa académica, 2005.
29. El efecto de la edad en la función del timo
30. Steinmann, GG “Cambios en el timo humano durante el envejecimiento”. El timo humano . Springer Berlin Heidelberg, 1986. 43-88.
31. George, Andrew JT y Mary A. Ritter. “La involución tímica con el envejecimiento: ¿obsolescencia o buena limpieza?” Immunology today 17.6 (1996): 267-272.
32. Página en nih.gov
33. Página en nih.gov
34. Bertho, Jean-Marc, et al. “Análisis fenotípicos e inmunohistológicos del timo adulto en humanos: evidencia de un timo activo durante la vida adulta”. Inmunología celular 179.1 (1997): 30-40.
35. Aw, Danielle, y Donald B. Palmer. “No todo es igual: una teoría multifásica de la involución tímica”. Biogerontología 13.1 (2012): 77-81.
36. El efecto de la edad en la función del timo
37. Actividad física y variables hemostáticas e inflamatorias en hombres de edad avanzada; Página en google.com =
38. La influencia del ejercicio sobre el envejecimiento cerebral y la demencia.
39. Página en dcconferences.com.au
40. Olsson, Jadwiga, et al. “Cambios relacionados con la edad en las subpoblaciones de linfocitos T de sangre periférica y la infección por citomegalovirus en las personas de edad muy avanzada: el estudio inmunitario longitudinal sueco OCTO”. Mecanismos de envejecimiento y desarrollo 121.1 (2001): 187-201.
41. Página en tara.tcd.ie
42. Página en nih.gov
43. Página en nih.gov
44. Página en nih.gov

* Las células antigénicas T (y B) responden a (su especificidad) es una historia mucho más complicada e incompleta sin considerar la reactividad cruzada, otro tema en conjunto.

Answer 3

El timo se contrae desde la pubertad en adelante, ya que su papel principal se completa durante los años de la infancia. La función principal de la glándula del timo es entrenar células T inmaduras que se producen en la médula ósea roja para que se conviertan en células T maduras que atacan solo las células extrañas. Por la pubertad, las células T están maduras, por lo tanto el timo se contrae.